人脐带间充质干细胞注射液制备的质量控制及干细胞存储安全性和有效性评价

脐带间充质干细胞( umbilical cord mesenchymal stem cell， UCMSC)独特的生物学特性使其运用于临床成为可能，来源于人脐带的间充质干细胞即为人脐带间充质干细胞( human umbilical cord mesenchymal stem cell， hUCMSC)，严格按照临床应用级别的细胞质量要求、在合格的生产条件下由具有资质条件的技术人员从人脐带中分离获得经检测合格的 hUCMSC为有效成分，干细胞存储用细胞保护剂等混合液配制、包装制成的符合生物制剂标准、满足活细胞产品要求、可直接用于临床治疗的 hUCMSC细胞悬液即为人脐带间充质干细胞注射液( umbilical cord mesenchymal stem cell suspension injection）。

人脐带间充质干细胞注射液制备的核心内容主要包括获得合格的 hUCMSC并配制成可用于临床治疗使用的生物制剂。因此，从脐带采集、细胞制备、细胞包装及冻存、各种试剂和耗材的选择都必须符合临床应用标准，质量技术要求远高于普通的 UCMSC制备要求，只是 hUCMSC制备和 hUCMSC冻存的基本操作程序与普通 UCMSO的制备和冻存的基本要求一致，但质量要求完全不同。因为人脐带间充质干细胞注射液是以临床治疗为目的而研发的 UCMSO制剂产品，应按照国家新生物制剂研发的路线结合 UCMSC自身的特点实施，必须建立标准化、规范化的材料采集和制备工艺技术，实施制备过程的全程质量控制，最终产品的质量需通过国家生物制品检测机构认定，临床治疗的安全性需经过国家认定并有细胞产品评价经验的新药评价机构利用标准化实验动物进行急、慢性毒性和致瘤性等验证和出具评价报告。疗效评价主要是针对 UCMSC治疗适应证中的某种特定疾病，干细胞存储按照新药评价要求进行药效学研究，包括疗效评定、体内迁移分布、分化特征、表型转换、药代动力、作用机制等研究。

在按新药研发要求完成临床前研究的基础上，按照新药注册程序申报并通过省级食品药品监督管理局核查后上报国家食品药品监督管理总局认定，获得批准后才能在国家认定的干细胞临床研究机构开展临床研究，经过临床疗效和安全性评价后才能在临床推广应用。目前，国家已经将活细胞产品列入药品类，启动了干细胞“新药”评审机制，建立了临床研究机构和管理机制，但国内尚未有研究机构或个人获得 UCMSC制剂的细胞产品“新药”证书，也未见 UCMSC制剂的标准化和临床推广应用管理政策和规范。笔者所在实验室参照国家卫生健康委发布的《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则(试行)》《干细胞临床研究管理办法(试行)》中国医药生物技术协会发布的《干细胞制剂制备质量管理自律规范》国际干细胞协会发布的《干细胞临床转化指导原则》及国际细胞治疗协会提出的“定义间充质干细胞的标准”等干细胞研究规范，建立hUCMSC的分离、扩增、鉴定、冻存等技术体系，干细胞存储创制了可临床应用的 hUCMSC液态细胞悬液，命名为“人脐带间充质干细胞注射液”。为促进 hUCMSC技术的发展和为 UCMSC相关研究者提供技术参考，这里将我们开展 UCMSO临床制剂研发的经验、体会和做法进行总结分享。